单注异常提不了款 20年来首款！阿尔茨海默病新药获FDA完全批准 | 等10条快讯
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产经观察
1｜20年来首款！阿尔茨海默病新药获FDA完全批准
今天，美国FDA宣布在确认临床疗效后，将阿尔茨海默病疗法（）转为传统批准（ ）。根据新闻稿，是首款靶向β淀粉样蛋白，且由加速批准转为传统批准的阿尔茨海默病疗法。行业媒体也指出，这是20年来FDA首次完全批准一款阿尔茨海默病药物。
最初由卫材和联合开发，它与β淀粉样蛋白的可溶性寡聚体特异性结合。在AD患者大脑中，β淀粉样蛋白的水平升高会促使它们从单体聚集成为二聚体和可溶性寡聚体，最终进一步聚集成为大脑中的淀粉样蛋白沉积。以前的科学研究显示，β淀粉样蛋白的可溶性寡聚体表现出比单体更强的细胞毒性。通过与它们结合，可中和并清除具有毒性的可溶性寡聚体。
今年1月，FDA基于降低患者大脑淀粉样蛋白沉积的效果，加速批准它的上市申请，用于治疗阿尔茨海默病。基于加速批准通道获批上市的新药需要进行验证性临床试验，确认它们的临床疗效。一个月前，在美国FDA召开的咨询会议中，与会专家以6：0一致性的投票结果，认为3期临床试验 AD的试验结果支持的完全批准。
FDA给专家委员会会议提供的评估材料中显示，在这一3期临床试验中，与安慰剂组相比，显著降低了试验主要终点CDR-SB的增加速度（CDR-SB评分越高意味着患者临床功能越低）。在第79周时与安慰剂组相比，平均CDR-SB评分的变化降低27%。FDA认为CDR-SB是有效评估患者认知能力和日常功能的综合指标。CDR-SB的统计显著变化具有临床意义。
此外，主要终点CDR-SB评分的改变也得到多个次要终点一致性改善的支持，包括独立评估认知能力的ADAS-Cog 14评分以及评估日常活动的ADCS-ADL-MCI评分。FDA指出，这两个临床终点在其它研究中曾被作为共同主要终点。这些临床终点的显著区别进一步支持CDR-SB评分改善具有临床意义。
此外，在这项研究中，生物标志物研究显示患者大脑的淀粉样蛋白沉积随着时间推移显著降低，反映了与靶点产生相互作用，并且影响下游tau蛋白的病理学和神经退行性病变。这些证据也支持的临床获益。
在安全性方面，主要值得关注的不良事件为淀粉样蛋白相关的成像异常（ARIA）。在这项研究的随机双盲阶段，组接受治疗30天内患者出现ARIA的比例为21%，安慰剂组为9%。具体数据请见下表：
大多数ARIA病例并没有表现出症状，出现症状的ARIA患者在组中的比例为3.2%，安慰剂组为0.2%。ARIA最常见的症状为头痛、其它症状包括眩晕、恶心、视觉变化，迷惑等。其它安全性信号包括大脑出血、输注相关反应。ARIA与APOE4基因有关，在带有两份基因拷贝数的患者中产生ARIA的风险增加。
虽然在组出现两例因为大脑出血导致的死亡和一例与潜在脑血管事件和严重ARIA相关的死亡，但是由于其它合并症（例如脑内淀粉样血管病，CAA），以及其它同时所接受疗法的影响，难于确认在这些死亡中的确切作用。目前的处方标签和患者用药指南包括对高风险患者的使用警告，并建议增加对像头痛这类警讯的监测和观察。然而，FDA不认为这些潜在严重甚至致命的脑出血风险足够高到排除这类患者使用。FDA表示，像CAA这样的病症在阿尔茨海默病患者中相对常见，因此，目前将与这类安全风险联系在一起仍为时过早。不过在FDA报告后的问答环节中，一些小组成员的评论暗示他们更倾向应有更严格的标签或限制，以进一步保护那些具潜在高风险产生严重脑出血的患者。
FDA药品评估和研究中心神经科学办公室的代理主任 博士表示这是一款靶向阿尔茨海默病基础病理进程的药物首次在这一疾病中表现出临床收益。“这个验证性研究确认，对阿尔茨海默病患者来说，这是一种安全有效的治疗方法。”（来源：药明康德）
2｜国内首个PD-1单抗获批用于宫颈癌治疗
近日，据国家药监局官网信息显示，誉衡生物PD-1单抗赛帕利单抗注射液（商品名：誉妥）的新适应症获批，用于治疗既往接受过一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移、PD-L1表达阳性（CPS≥1）的宫颈癌，这也是国内首款获批用于治疗宫颈癌的PD-1抗体药物。2021年8月，赛帕利单抗已被获批用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。据了解，本次获批是基于赛帕利单抗治疗复发或转移性宫颈癌的II期研究的积极数据。根据誉衡生物此前披露的新闻稿，在II期临床试验中，共纳入105例PD-L1表达阳性（CPS≥1）的一线或以上含铂标准化疗后进展的复发或转移性宫颈癌患者，截至2022年4月29日，在全分析集中（90例），赛帕利单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）达到27.8%，其中，5例患者（5.6%）获得完全缓解（CR），20例患者（22.2%）获得部分缓解（PR）。此外，中位总生存期（OS）为16.8个月，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。目前，赛帕利单抗已在全球开展了覆盖超过20个适应症、30多项由誉衡生物或其合作伙伴发起的单药或联合用药的临床研究，涉及癌种包括膀胱癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、结直肠癌等。（来源：医谷）
3｜口服偏头痛新药获批，2小时疼痛完全消失
7月6日，药监局官网发布《药品通知件待领取信息发布》，其中涉及礼来的拉米地坦片（），适应症为偏头痛发作的急性治疗。
拉米地坦是一款三叉神经通路中的5-羟色胺1F（5-HT1F）类受体激动剂，可穿透中枢神经系统发挥作用，缓解偏头痛症状。它是一种高亲和力高选择性的5-HT1F受体激动剂，对5-HT1B受体亲和力很低，因此不会引起血管收缩。
该药最初由礼来开发，在2005年被授权给。2017年1月，礼来收购公司，重新获得。2019年10月，拉米地坦率先在美国上市，成为FDA批准的第一个5-HT1F受体激动剂。2022年1月又在日本获批上市，同年8月在欧洲上市，用于治疗偏头痛。
礼来曾开展两项名为和的随机双盲、含安慰剂对照的III期临床试验,评估了拉米地坦的安全性和有效性。结果显示，与安慰剂组相比，拉米地坦组在服药2个小时后患者头痛完全消失的比例显著提高，同时其它最困扰患者的偏头痛症状也明显消失，如恶心和声光敏感。
2021年3月，礼来公布了评估100 mg和200 mg 拉米地坦用于成人偏头痛发作急性治疗的全球III期临床研究()中国扩展入组研究(ME2)结果。
研究是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估拉米地坦对于伴或不伴有先兆的偏头痛成年患者急性治疗的有效性和安全性，包括治疗4次偏头痛发作的应答一致性。该研究主要在欧洲、北美和亚洲进行，同时采用扩展入组研究(ME2)策略，以满足各国监管机构的要求。
结果显示，在两个共同主要终点——首次发作用药后2小时疼痛消失以及3次发作中至少2次疼痛消失的患者比例方面，中国人群数据显示拉米地坦治疗组均优于安慰剂组，与主研究结果一致。在多个关键次要终点方面，包括：1小时疼痛消失和缓解，2小时疼痛缓解、最令人苦恼的症状(MBS)消失、偏头痛相关性失能和PGIC改善，24小时持续疼痛消失和补救药物使用，48小时持续疼痛消失，三次发作中至少两次用药后2小时疼痛缓解等，中国人群数据同样显示拉米地坦治疗组均优于安慰剂组，与主研究结果高度一致。
安全性方面，中国人群不良事件的严重程度多为轻度或中度，观察到的安全性特征与主研究结果基本一致。
偏头痛是比普通头痛更“糟糕”的一种疾病，也是全球最常见的一种严重神经疾病，表现为严重血管跳痛和头痛反复发作，对声音、光线敏感，常伴有恶心、呕吐、眩晕症状。根据头痛频率，偏头痛又主要分为发作性偏头痛，每月头痛天数＜15天，间歇有缓解，另外就是慢性偏头痛，每个月要忍受15天以上的头痛发作。偏头痛患者的正常工作和睡眠都会受到较大影响，进而导致抑郁、焦虑等心理疾病，甚至自残，生活质量严重下降。
值得注意的是，礼来还有一款靶向CGRP的偏头痛新药（加卡奈珠单抗）在中国处于申报上市的阶段。（来源：医药魔方Info）
行业动态
4｜KRAS+ERBB组合协同，“癌王”胰腺癌治疗迎突破？
近日，《癌症研究》上发表的一篇文章中显示，加州大学圣地亚哥分校医学院研究人员的一项新研究发现了 的选择性KRAS-G12D抑制剂（），以及勃林格殷格翰的ERBB基因抑制剂（商品名：）的组合在治疗胰腺癌，清除肿瘤细胞方面有着更高的协同疗效。
据了解，在2022年，旗下另一款KRAS产品（KRAS G12C）就已在的I/II期临床试验中透露出了胰腺癌患者治疗的反应率达到了50%。产品也于2022年12月，在FDA获得加速批准上市，用于治疗经FDA批准的检测方法确定的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。（）也是继（）之后FDA批准上市的第2款KRAS G12C抑制剂。
潜在胰腺癌治疗高效组合
胰腺癌是消化道常见恶性肿瘤之一，在肿瘤领域素有“癌症之王”的称号。据《柳叶刀》杂志记载，胰腺癌确诊后的五年生存率约10%，是预后最差的恶性肿瘤之一。其中胰腺导管癌（PDAC）更是一种低存活率的致命癌症。
相比其他癌种，胰腺癌还停留在传统治疗中，精准治疗的时代还未到来。对于多数癌种，靶向精准时代的到来极大程度地提高了癌症患者的生存险境，比如肺癌、乳腺癌、胃癌等癌种，带有EGFR、ALK等基因的靶向药研发成功，携带此类基因突变的患者也因此受益，但针对胰腺癌却迟迟没有研发出有效的靶向药，原因在于极少数患者携带EGFR和ALK基因。
但有数据显示，约有90%的胰腺癌患者存在KRAS基因突变。虽然该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物，但也给胰腺癌患者带来了新的希望。
在本次公布的数据中，作为一款针对PDAC常见突变的KRAS-G12D的新药，研究人员发现它在患者来源的类器官模型和携带突变的细胞系中在低纳摩尔浓度下具有特异性和有效性。并且处理上调EGFR和HER2的表达和磷酸化，表明抑制ERBB信号传导可能增强抗肿瘤活性。
事实上，不可逆的泛ERBB抑制剂阿法替尼在体外与有效协同作用，体外对具有获得性耐药性的癌细胞对这种联合疗法仍然敏感。最后，和阿法替尼的组合导致原位PDAC小鼠模型中肿瘤消退和生存期延长。这些结果表明，ERBB和KRAS信号传导的双重抑制可能是协同的，并规避了KRAS突变胰腺癌患者获得性耐药性的快速发展。
研究小组表明，这种组合不仅降低了该疾病小鼠模型的耐药性、提高了存活率，而且在清除肿瘤方面也比单独使用任何一种药物更有效。
值得一提的是，作为一款KRAS-G12D抑制剂产品，在此前已经获得了FDA批准，获得新药临床试验申请批准（IND），在2023年已经开始进入了I/II期临床阶段。意味着旗下已经有了3款进入临床阶段靶向KRAS的疗法，彰显出了在KRAS靶点上的研发地位。并有数据显示，KRAS-G12D患者数量是KRAS-G12C突变的约2.5倍，且尚未有针对该靶点的治疗方案，也因此被市场寄予了厚望……
胰腺癌治疗新希望
除了上文提到的外，目前已经获批上市的两款KRAS产品分别来自的和安进的。目前，这两款产品均获得了FDA批准用于实存在KRAS G12C突变的性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗。作为KRAS产品，和，也被市场视为潜在的胰腺癌重磅治疗产品，并被寄予厚望。
就在7月3日有媒体报道，日本北海道大学日前发布新闻公报称，其研究人员通过动物实验找到治疗胰腺癌的两个靶点。这一发现有望帮助医学界了解胰腺癌的发展过程，并研发治疗药物。
据悉，北海道大学研究人员培育出一种果蝇，它们再现了胰腺癌患者体内观察到的4个基因异常，即癌症基因KRAS的活性化以及抑癌基因TP53、和SMAD4失去活性。接着，研究人员利用这种果蝇展开广泛的遗传学筛查，找到MEK和AURKB这两个治疗靶点。
据悉，MEK和AURKB都是负责细胞内和细胞间信息传递的激酶，MEK与控制细胞增殖、分化和死亡的各种信号传递有关，AURKB在细胞分裂时调控染色体和胞质的准确分离。
研究人员发现了，联合使用MEK抑制剂曲美替尼和AURKB抑制剂BI-的治疗下，胰腺癌果蝇的生存率得到了相应的改善。研究人员为实验鼠皮下移植了人类胰腺癌细胞，对照试验显示，比起单独给药，曲美替尼和BI-的组合能更明显地抑制胰腺癌肿瘤生长。项研究显示了，曲美替尼和BI-可能对胰腺癌患者有效，研究人员正探讨展开相关临床研究。
近年来的研究数据表明，由于胰腺癌对免疫微环境存在显著的抑制作用，同时单药免疫疗法在转移性胰腺癌的治疗效果并未明显改善，越来越多的研究考虑采用多种免疫治疗联合应用改善其抑制作用进而明显改善治疗效果。
从既往的研究来看，胰腺癌治疗的探索出现了多种流派：
双重免疫治疗下有双重免疫检查点抑制剂治疗、双重免疫检查点抑制剂治疗、免疫治疗联合溶瘤病毒治疗、免疫治疗联合疫苗治疗等，如PD-1产品度伐利尤单抗（）联合抑制剂替西木单抗（）；
免疫治疗联合化疗，在一项临床前研究发现，肿瘤相关黏着斑激酶（focal ，FAK）的激活调节CD155的表达，CD155是免疫细胞上的检查点受体TIGIT的配体。结果显示联合口服FAK抑制剂和功能阻断性TIGIT抗体免疫治疗可降低肿瘤负荷，并介导免疫细胞激活从而延长小鼠的生存时间。同时，LE LARGE等研究发现，FAK抑制具有抗增殖和抗迁移作用，其与nab-紫杉醇联用对PDAC肿瘤生长的抑制具有协同作用，表明FAK抑制剂是nab-紫杉醇治疗PDAC的潜在协同靶点。
免疫治疗联合抗血管药物，血管内皮细胞生长因子（VEGF）在肿瘤血管生成和维持过程扮演不可替代的角色，因此在临床中认为其已成为抗肿瘤治疗的合理靶点，目前研究发现抑制VEGF的抗肿瘤疗法对多种实体瘤有效。在多项研究项目中显示，吉西他滨联合接种像多肽疫苗、HUVEC疫苗等都显示表明低剂量的吉西他滨可以提升其诱导的免疫应答水平从而在抗PDAC方面具有协同作用。（来源：免疫时间）
5｜当18A企业靠卖药实现盈利，一个新时代开始了
在过去很长一段时间，大部分创新药企都难以躲避的灵魂之问是：什么时候能够盈利？由于需要投入巨大的研发资金和渠道建设、市场推广费用，生物科技公司在商业化早期阶段，可能呈现收入增长，研发投入、销售费用增长，亏损额扩大的情况。
只有到了后期，当产品、渠道建设相对稳定，形成了品牌协同和规模效应，从而提高整体经营效率，加上营收持续增长，反哺研发和生产的投入，才能逐渐进入盈利长周期。这需要时间。的盈利周期，可能需要5年，或者10年，甚至更长。鉴于大部分18A企业仍然处于发展早期，亏损自然在情理之中。因此，什么时候依靠销售创新药实现盈利，是大部分18A企业难以回答的一个问题。出人意料的是，抢答者很快出现了。
7月3日，复宏汉霖宣布，预计2023年上半年实现转亏为盈，录得利润约2亿元人民币。
复宏汉霖的首次“扭亏盈利”，就拿出了远远超过盈亏平衡线的成绩，这一“里程碑”具有多重意义。对公司自身来说，这意味其坚持的“研产销”正循环与降本增效战略得到了证实，将收获市场更多认可。而对于整个18A板块而言，复宏汉霖的盈利打消了市场对国内创新药企难以盈利的质疑，能够提振整个板块的士气。
当18A企业靠卖药实现盈利，一个新时代也就此开始了。（来源：氨基观察）
6｜罗氏补体因子B反义疗法获批临床，治疗IgA肾病
7月6日，CDE官网显示，罗氏在研的反义疗法注射液（IONIS-FB-LRx）临床试验申请获得默认许可，适应症为IgA肾病。
IONIS-FB-LRx是一款靶向补体因子B（CFB）的反义疗法，旨在从源头上阻止IgA肾病患者因补体活化导致的肾损伤。IONIS-FB-LRx原研公司为Ionis。2018年10月，罗氏与Ionis达成合作，共同开发IONIS-FB-LRx，用于治疗补体介导的疾病。
2022年11月，Ionis宣布IONIS-FB-LRx用于治疗IgA肾病的II期临床达主要终点。研究结果显示，IONIS-FB-LRx治疗29周后，患者的蛋白尿较基线平均减少44%；IONIS-FB-LRx还能持续降低CFB、替代途径活性（AH50）和尿补体片段Ba的水平。此外，IONIS-FB-LRx治疗也表现出了良好的安全性。
基于IONIS-FB-LRx优异的II期数据，2022年12月，罗氏表示将积极推进IONIS-FB-LRx用于治疗IgA肾病的III期研究，并将在未来负责该药物在全球范围内的开发和商业化活动。（来源：药融云）
6｜近20%患者4周实现无痒！结节性痒疹新药III期研究最新数据出炉
第25届世界皮肤病学大会（WCD），公布了旗下用于结节性痒疹患者的关键III期 2研究最新数据。
最新数据显示，接受单剂量治疗后，能够快速起效，第4周就有19.7%的患者达到无痒状态，即每周平均瘙痒峰值数字评定量表（PP-NRS）评分，而安慰剂组仅有2.2%（组在第4周达到临床相关瘙痒强度改善（PP-NRS至少改善4分）的患者数量较安慰剂组增加了5倍，达到41%（安慰组为7.7%，p）。
2023美国皮肤学会年会（AAD）上，已公布III期 2研究达到了所有主要终点和关键次要终点，对成人结节性痒疹患者瘙痒、皮损和睡眠障碍都具有显著改善作用。（来源：医药魔方）
行业监管
8｜院内拜访“禁令”升级，收受回扣顶格处罚
在医药购销推广过程中，医药代表是企业和临床之间沟通的重要桥梁，同时也是合规行为监管的关键环节。
日前，陕西省卫健委发布关于征求《医药代表医疗机构内拜访工作人员管理规定（试行）（征求意见稿）》（下称《征求意见稿》）意见的公告，征求意见截止时间为2023年7月16日。
《征求意见稿》定义了“医药代表”的工作职能为产品学术、商业推广，明确了医药代表按照“三定两有”原则（定接待时间、定接待地点、定接待人员，有接待流程、有接待**），实行预约接待。对未提前预约或身份信息复核未通过的医药代表一律不予接待。
《征求意见稿》还强调，医药代表只能在接待日到医疗机构开展学术、商业推广活动，未经允许，医药代表不得擅自在医疗机构内开展业务活动。严禁医疗机构工作人员违反接待管理有关规定，擅自在医疗机构内与医药代表接触。
事实上，今年不仅陕西省出台医药代表进院管理规范，在各省市纠风整顿行动中，药代的推广行为都被重点强调。（来源：医药经济报）
9｜9批次医疗器械主动召回，其中两个为“一级召回”
柯惠医疗器材国际贸易（上海）有限公司报告，由于涂覆在导管头端的硅基润滑剂在生产中的混合物比例不正确，导致涂层较厚，从而阻塞了导管头端，生产商柯惠有限责任公司 llc对血液透析用中心静脉导管套件（国械注进、国械注进）主动召回。召回级别为一级召回。
泰利福医疗器械商贸（上海）有限公司报告，由于受影响产品的15mm接头与气管插管（ET管）断开连接，导致存在氧饱和度下降的可能性，生产商 Sdn. Bhd.对一次性使用无菌气管插管 Tube（国械注进、国食药监械(进)字2014第号）主动召回。相关产品召回信息已于2023年5月25日发布，召回级别为二级，现将召回级别变更为一级。
美敦力（上海）管理有限公司报告，由于配件使用不正确的材料，生产商 Danek 对脊柱内固定系统（国械注进）主动召回。召回级别为二级召回。
美敦力（上海）管理有限公司报告，由于流程失误，一些国家/地区的特定产品的用户无法获取到正确的使用说明书，这可能对产品的安全性和正确使用产生潜在风险，生产商美敦力公司 Inc.对人工心脏瓣膜 （国械注进）主动召回。召回级别为三级召回。
美敦力（上海）管理有限公司报告，由于流程失误，一些国家/地区的特定产品的用户无法获取到正确的使用说明书，这可能对产品的安全性和正确使用产生潜在风险，生产商美敦力公司 Inc.对血管导引鞘 （国械注进）、覆膜支架系统 II Stent Graft （国械注进）主动召回。召回级别为三级召回。
赛默飞世尔科技（中国）有限公司报告，由于内部技术调查确定特定批次产品对两个菌种会产生阳性反应，本应产生阴性反应，生产商睿酶公司 Remel Inc.对链球菌鉴定板条RapID STR （国械注进）主动召回。召回级别为三级召回。
北京微仙医疗科技有限公司报告，由于发往特定国家和地区的特定批次产品的标识中的制造商名称错误，生产商美科微先公司,Inc.对远端通路导管SOFIA （国械注进）主动召回。召回级别为三级召回。
北京微仙医疗科技有限公司报告，由于发往特定国家和地区的特定批次产品的标识中的制造商名称错误，生产商美科微先公司,Inc.对远端通路导管SOFIA （国械注进）主动召回。召回级别为三级召回。
奥林巴斯贸易（上海）有限公司报告，由于吸引按钮MD-159的标签和包装插页未启动变更，生产商奥林巴斯医疗株式会社对其纤维宫腔内窥镜軟性子宮鏡（国械注进）主动召回。召回级别为三级召回。（来源：国家药品监督管理局）
政策简报
10｜关于公开征求《关于加快古代经典名方中药复方制剂沟通交流和申报的有关意见（征求意见稿）》意见的通知
为促进中药传承创新和高质量发展，加快按古代经典名方目录管理的中药复方制剂（以下简称中药 3.1 类）的研发和申报，根据中药 3.1 类的特点、沟通交流制度和中药申报资料要求的相关规定，我中心组织起草了《关于加快古代经典名方中药复方制剂沟通交流和申报的有关意见》，现在中心网站予以公示。征求意见时限为自发布之日起 1 个月。（来源：国家药品监督管理局药品审评中心）
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