单注异常提不了款 iPSC治疗方法的发展历程与临床进展

本篇将以iPSC治疗帕金森疾病为例，介绍iPSC治疗方法的发展历程与临床进展。

1.疾病发展简介

帕金森病是一种慢性进展缓慢的神经系统退行性疾病，其主要特征是大脑黑质中多巴胺能神经元的丧失和突触核蛋白的沉积。该病多发生于老年人群，随着年龄增长逐渐加重，严重影响患者的生活质量。根据GBD数据，2019年全球有851万人患有帕金森病，中国有285万患者，全球新发病例为108万，中国为30万。帕金森病的起病隐匿，首发症状为静止性震颤，随后可能出现肌肉强直、运动缓慢等症状，疾病进展后还可出现步态不稳、姿势异常、睡眠障碍等症状，晚期病人可能出现痴呆症状。常染色体突变是帕金森病的一个重要因素，10%的患者存在家族史。

作为全球最常见的神经退行性疾病之一，帕金森病主要影响中枢神经系统，导致运动神经系统的慢性退化。其症状通常会随着时间缓慢出现，早期最明显的症状包括颤抖、肢体僵硬、运动功能减退和步态异常，也可能伴随认知和行为问题。痴呆症在病情严重的患者中相当常见，超过三分之一的病例也可能出现严重的抑郁和焦虑症状。其他可能伴随的症状包括感觉问题、睡眠问题和情绪问题。

帕金森病的特点是大脑黑质中多巴胺能神经元的丧失，另一个异常表现是在中脑特定区域黑质致密部神经细胞的细胞核周围，出现Lewy小体和神经元突起中的Lewy神经元。目前主要的药物治疗包括通过多巴胺补充剂（L-DOPA）或激动剂，或通过抑制多巴胺降解来提高大脑中的多巴胺水平，以及深部脑刺激的方法来产生多巴胺。然而，治疗效果通常难以持久，且缺乏神经保护作用。

2.iPSC治疗PD的研究历程与临床表现

总体而言，通过胎儿多巴胺能神经元直接移植或诱导多巴胺能神经元的iPSC在临床上对帕金森疾病具有一定的治疗效果。这种效果主要体现在恢复运动功能上，可以通过影像学观察到FDOPA的摄入增加和多巴胺的分泌增加。此外，移植的细胞可以长期存在，并通过多巴胺能神经元的分泌功能发挥作用，因此对于由L-DOPA缺陷引起的帕金森病患者效果较好。在不同的临床实践中，对于免疫排斥的考虑因情况而异。早期的临床研究大多没有考虑免疫排斥的问题，主要可能是因为胎儿多巴胺能神经元处于发育状态，存在GvHD的可能性较低，或者使用了患者来源的iPSC，从而避免了免疫排斥的问题。

胎儿多巴胺能神经元移植的细胞治疗

帕金森病主要源于多巴胺能神经元的损失，因此，直接补充这些神经元似乎是最直接的治疗方法。自1988年起，医学界就开始尝试利用胚胎中的多巴胺神经元进行神经移植，旨在治疗晚期的帕金森病患者。然而，移植人类胎儿腹侧中脑组织的结果存在差异。有些患者在接受这种治疗后，仍需长期进行抗帕金森病治疗。值得一提的是，Freed在2001年的研究发现，与安慰剂对照组相比，接受胎儿多巴胺能神经元移植的帕金森病患者的UPDRS运动评分（评估运动迟缓和僵硬）有显著改善。当双侧神经元被移植到壳核时，取自受孕后7至8周的中脑组织能够存活，并带来持续的病情改善，且无需使用免疫抑制剂。此外，壳核的PET影像也有所改善。手术前患者对L-DOPA的反应预示着移植后病情改善的可能性。那些移植前因L-DOPA而出现运动障碍的患者，在移植后不再需要依赖L-DOPA。多巴胺细胞神经移植的最大优势在于，它能稳定地向壳核输送多巴胺。

如上图所示，可看到移植多巴胺能神经元后，帕金森患者有明显改善，主要体现在运动能⼒的提升。

从过往的临床研究来看，直接移植胎儿多巴胺能神经元还有⼏个重要特征：

免疫抑制不必要：在临床试验中，免疫抑制组和未抑制组之间没有显著差异，也没有观察到明显的免疫反应。

可长期存活：一旦多巴胺神经元在移植后的最初几天内存活下来，它们可以长期存在。人类多巴胺细胞的移植在移植后十多年的尸检中显示出壳核的广泛神经突触连接。

临床反应与术前L-DOPA反应相关：只有对L-DOPA反应较好的患者才可能从移植中获益。在受试者术前，L-DOPA产生的平均改善率为57％，而在对移植反应迅速的年轻受试者中，术前对L-DOPA的平均反应改善率为79％。

//自体iPSC分化的多巴胺能神经元移植的细胞治疗

⼈类胚胎⼲细胞（hESC）或诱导多能⼲细胞（iPSC）衍生的多巴胺神经元相较于使用⼈类胎⼉组织具有多个优势：它们能够在未分化状态下轻松扩增，产生大规模的细胞库，并通过严格的质量控制措施来保证细胞质量的一致性；ESC或iPSC衍生的多巴胺细胞的细胞组成和表型可在移植前得到进一步验证；与使用胎⼉组织相比，在伦理和数量⽅面的障碍也大幅减少。

报道了一项成功的单⼀患者个性化临床治疗结果。手术后，帕金森病症状在植⼊后18至24个⽉内表现出稳定或改善。被试表示与植⼊前相比，左旋多巴使用当量减少了6%，每天的 "off" 时间不到1小时。没有报告运动障碍，临床检查中也未观察到运动障碍，与术前无运动障碍的情况相似。影像学显示，两个iPSC衍生的移植物被成功送达目标部位，并在左侧存活了24个⽉，右侧存活了18个⽉。PET信号的改善幅度不大，但在后脑勺的移植点附近最为显著，该亚区的摄取量减少符合帕金森病的典型特征。

进行的自体iPSC衍生的多巴胺能前体细胞的研究结果在临床上展现出了良好的效果和安全性，为未来细胞治疗的发展提供了重要的参考和指导。

异体iPSC分化的多巴胺能神经元移植的细胞治疗

拜耳旗下的全资子公司所生产的产品MS-DA01是用于治疗帕金森疾病的人源胚胎干细胞（hESC）衍生的多巴胺前体细胞。该产品目前已经完成了I期临床试验。

//非临床评估

非临床药效学：MSK-DA01在对6-羟基多巴胺诱导的帕金森病大鼠的非临床运动药效研究中表现出显著的治疗效果，治疗效果在5个月后显现。

组织分布：移植的MSK-DA01细胞被局限在大脑内，极少迁移到大脑以外的区域，包括脊髓。在零星的动物非脑组织样本中，检测到极低水平的人类基因组拷贝，可能与细胞注射过程相关。

毒理学研究：毒理学研究未观察到与临床相关的变化。在所有组中，大部分情况下都可以观察到注射位置的组织病理学。未见或很少见有细胞有丝分裂现象，也未观察到血管侵袭的证据或病理学上的显著变化。

分化的神经组织结构正常，类似于纹状体内的移植物。除移植区域外的脑组织外，如延髓/脑、小脑和大脑皮层等，HE染色切片显示正常。对于非脑组织，大多数器官显示正常。致癌性/肿瘤形成研究未发现MSK-DA01移植物中的任何肿瘤形成。

//临床评估

在2023年8月底的哥本哈根国际帕金森病和运动障碍大会上披露了他们I期临床试验的结果。这项研究的主要目标是评估低剂量和高剂量组中所有12名参与者对该治疗的安全性和耐受性。

安全性：在过去的一年内，没有报告与MSK-DA01治疗产品相关的严重不良事件（SAE）。据报告，发生了两起SAE，但与MSK-DA01治疗无关。其中一起是由于手术过程引发的癫痫发作，另一起是COVID-19感染引起的。这两起事件的患者均已康复，没有留下后遗症。此外，使用18F-DOPA PET成像扫描显示，低剂量和高剂量组均有细胞存活和移植的证据。

有效性：两组患者的次要探索性临床终点均呈改善趋势，尤其是高剂量组的患者改善幅度更大。根据 Diary的结果显示，一年后，高剂量组中的参与者在"on"状态下的活动时间中位数与基线相比增加了2.16小时，且没有出现运动障碍问题。而在"off"状态下的活动时间中位数相应减少了1.91小时。与基线相比，低剂量组的参与者在"on"状态下无运动障碍时间的中位数增加了0.72小时，而"off"状态下的时间中位数相应减少了1.62小时。【注1】

使用MDS-统一帕金森病评分量表显示，在高剂量组中，使用MDS-UPDRS第III部分在"off"用药状态下，与基线相比，中位数减少了13.0分。而低剂量组的情况相对稳定，中位数仅增加了1分。【注2】

【注1】：根据2023年8月28日发布的新闻稿，使用 Diary将患者在症状控制良好时定义为"on"状态，而在症状恶化时定义为"off"状态。经过一年的治疗，高剂量组的参与者在"on"状态下无运动障碍的时间相较于基线增加了2.16小时，而在"off"状态下的时间则减少了1.91小时。相比之下，低剂量组的患者在"on"状态下无运动障碍的时间延长了0.72小时，同时在"off"状态下的时间减少了0.75小时。

【注2】：根据同一份新闻稿，在高剂量组中，在"off"用药状态下使用MDS-UPDRS第三部分评估细胞移植疗效，结果显示与基线相比降低了13.0分，而低剂量组降低了7.6分。

国内外ipsc公司介绍

国外公司介绍

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Fate 是一家总部位于美国加州的生物制药公司，成立于2007年。作为一家处于临床阶段的生物医药公司，其专注于为癌症患者开发NK/T细胞免疫疗法。公司拥有丰富的管线，涵盖了针对实体瘤和血液瘤的多种治疗方案，包括NK细胞、T CD34+细胞等。其iPSC平台基于拥有或已许可的300多项已发布专利和150项待批专利申请，为公司提供支持。利用iPSC平台，公司生产iPSC细胞株，然后制造iPSC衍生的NK和T细胞产品，并通过叠加不同的技术改造（如表达CAR、工程化CD16、，CD38敲除）来实现产品的不断升级和迭代。

至2023年1月，Fate宣布对现有研发管线进行削减，全力保障几条重要项目的运营。同时，该公司在2023年获得了3项IND批件，成为该领域产品管线进入临床阶段最多的公司之一。

目前，Fate共有4款iPSC来源细胞产品进⼊临床I期，分别为FT576 ——靶向BCMA的iPSC来源CAR-NK细胞（CAR-iNK）产品，⽤于治疗复发/难治性多发骨髓瘤；FT522 ——靶向CD19的CAR-iNK细胞产品，⽤于治疗B细胞淋巴瘤；FT819 ——靶向CD19的iPSC来源CAR-T细胞（CAR-iT）产品，⽤于治疗B细胞恶性肿瘤和系统性红斑狼疮；FT825 ——靶向HER2的CAR-iT细胞产品，⽤于治疗实体瘤。

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是一家领先的工程细胞疗法公司，其使命是为难治性疾病开发再生药物。公司采用CELL+GENE™平台，利用细胞的力量开发针对神经学、心脏病学和免疫学适应症的新药物。 的细胞分化技术模拟了细胞的发育生物学过程，以生产天然的细胞疗法，并通过进一步的设计使其具有额外的功能。这些细胞疗法的应用旨在替代受损或退化的组织，有望恢复或再生受损的功能。

成立于2016年，由 和拜耳公司注资2.25亿美元创立。这笔融资也是生物科技历史上规模最大的A轮融资之一。2019年，拜耳以10亿美元的估值完成了对的完全收购。这突显了该公司在工程细胞疗法领域的重要地位，并为其在再生医学领域的研发和创新提供了坚实的资金支持。

开创了使用iPSC在帕金森病（PD）领域的治疗方法。目前，他们的治疗方案已经完成了临床I期的试验，预计在2024年上半年将进入临床II期。为了支持细胞产品的商业化生产，拜耳目前正在加码，计划投资2.5亿美元建设细胞工厂。这表明了对该领域的信心以及对治疗方案潜在商业成功的看好，同时也为公司的未来发展提供了坚实的资金支持。

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是一家成立于2019年的创新生物技术公司，专注于利用综合细胞治疗平台开发具有变革性的同种异体细胞疗法。该公司的创始人 (Lalo) 曾担任的研发副总裁。2019年7月， 获得了来自拜耳公司的2.15亿美元融资。

目前， 已经有一款靶向CD19的CAR-iNK细胞产品进入临床I期试验阶段，用于治疗B细胞恶性肿瘤。这表明公司在细胞治疗领域的迅速发展，并且展示了其在创新疗法开发方面的领先地位。

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是一家澳大利亚干细胞和再生医学公司，利用技术生产iPSC来源的间充质干细胞（MSC）产品。目前，该公司有三款iPSC来源的MSC细胞（iMSC）产品进入临床试验阶段。

其中，CYP-004（iMSC）是全球首个进入临床III期的iPSC来源细胞治疗产品，用于治疗骨关节炎。另外，还有两款iMSC产品进入临床II期阶段，分别是，用于治疗移植物抗宿主病（GvHD），以及，用于治疗重症下肢缺血。这些临床试验的进展显示了 在iPSC来源细胞治疗领域的领先地位，以及其产品在治疗多种疾病方面的潜力。

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Inc.是一家位于日本东京的公司，创始人是庆应义墊大学心脏病学系教授 。该公司专注于通过诱导多能干细胞（iPSC）治疗心脏疾病。在2023年5月， Inc.宣布获得了由SMBC 等投资者共同投资的20亿日元的D轮融资，以加速iPSC衍生细胞疗法在心力衰竭治疗中的研发。

目前， Inc.已经推进了一款iPSC来源的心肌细胞（iCM）产品进入临床I期试验，用于治疗心力衰竭。这表明公司在应用iPSC治疗心脏疾病方面取得了重要的进展，并且其研发项目得到了资金支持，有望为心脏病患者提供创新的治疗选择。

//Aspen

Aspen 总部位于加利福尼亚州圣地亚哥，由斯克利普斯研究所的 博士等创立。该公司专注于个性化的自体细胞疗法，结合干细胞生物学、人工智能和基因组学。他们的首个获得FDA批准的申请是针对iPSC衍生的多巴胺能神经元前体细胞产品，用于治疗帕金森病，据悉售价将达到100万美元。这一里程碑意味着为帕金森病患者提供个性化治疗的新选择。

国内iPSC公司介绍

//睿健医药

武汉睿健医药科技有限公司成立于2017年8月，核心科学团队来自英国剑桥大学和罗斯林研究所。公司专注于通过化学转录调控重新定义细胞功能，致力于开发新一代化学诱导细胞疗法。其药物管线涵盖神经退行性疾病、代谢系统疾病、遗传病及罕见病等多个领域。

睿健医药利用独有的化学诱导组学数据库和化学小分子库，建立了多个研发平台，包括全新结构化合物诱导iPSC平台、通用型成体细胞化学定向分化平台，以及多种细胞谱系标志物的筛选平台。公司构建了元数据平台，整合化合物-靶点-多组学-组织发育-疾病治疗等多维度，以及基于结构和专有化合物数据库的药物活性预测平台。

此外，公司还建立了高通量基因编辑平台，包括、TALEN等多种基因编辑工具，并推出基于化学诱导的复杂药物开发平台，旨在挖掘细胞衍生物在多种适应症中的治疗潜力。通过独特的技术平台，公司聚焦小分子化学转录调控iPSC，致力于提供高质量、低成本、规模化的细胞治疗产品。

在2023年，该公司连续获得两个IND批件。首个管线用于治疗帕金森疾病，是全球首个PD领域进入注册临床的iPSC衍生细胞治疗产品。同时，管线治疗早发型帕金森病也近日获得了CDE IND批准，公司将产品的适应症进一步扩展至帕金森病全病程。此外，公司后续管线用于治疗视网膜病变也在快速推进中。

//士泽生物

⼠泽生物医药有限公司成⽴于2021年5⽉，研发中⼼位于上海市闵行区金领谷科技产业园，这是上海市闵行区依托上海区域性高新技术和⼈才优势建设的创业孵化示范基地。公司致⼒于为帕金森病等⼀系列尚⽆临床解决方案的重⼤疾病提供规模化、低成本的⼲细胞治疗方案。在2023年，⼠泽生物被选为罗氏中国加速器(Roche )的成员之⼀，成为其在中国的⼗五家合作成员企业之⼀。公司正在罗氏体系提供的全球专业顾问团队及配套科学资源的合作支持下，加速推动新药管线的研发和产业化。

⼠泽生物已运营起逾5000平方米的研发中⼼、B+A级GMP中试基地及质控中⼼，iPS衍生细胞药的主要研发管线已完成国内外关键知识产权布局及核⼼CMC开发，并建⽴了全流程的临床级制备⼯艺及质量控制体系。公司已完成临床级iPS衍生亚型特化神经前体细胞治疗产品的正式试生产。⼠泽生物的创始⼈李翔博⼠专注于iPS衍生细胞创新药的科学研发及产业化⼗五年，专注于开发临床级iPS衍生细胞药治疗帕金森病等尚⽆实质临床解决方案的神经系统疾病。目前公司已组建了具有国际竞争⼒及产业界背景的全职团队，核⼼成员来自北⼤、清华、复旦、上海交⼤、同济、中科院及美国威斯康星⼤学、霍普金斯⼤学等海内外著名高校或细胞治疗业界知名公司，团队拥有国际及产业界最前沿的⼲细胞治疗技术和转化经验。

⼠泽⽣物已正式展开与上海东方医院、北京⼤学第三⼈民医院等国内知名的三甲医院合作，共同开展iPS衍⽣亚型神经细胞治疗帕金森病及渐冻症的临床研究。这次合作涉及到临床级iPS衍⽣多巴胺能神经前体细胞（产品编号XS-DAP01）的治疗帕金森病的核⼼管线，以及治疗渐冻症的全球首发管线。预计这些研究将在2024年内进⼊注册临床试验阶段。

//霍德生物

浙江霍德生物工程有限公司是一家由美国约翰霍普金斯大学的神经及干细胞科学家于2017年1月在杭州创立的公司。公司依托其在人类诱导多能干细胞（iPSCs）/胚胎干细胞（ESCs）的神经分化及细胞工程等领域的专业优势，已经完成了多轮融资。位于杭州的公司拥有一个占地1400平方米的生产、研发和办公基地，设有符合GLP/GMP标准的千级净化细胞实验室。其业务范围包括提供高质量的各类人源神经细胞、3D类脑器官、相关的干细胞培养以及神经分化及促成熟的试剂，还包括基因编辑等技术服务。这些人源细胞及类器官产品可用于体外疾病模型的构建，以及药物筛选和毒性测试。

霍德生物工程还计划与拥有干细胞临床试验资质的医院合作，共同研发人神经前体细胞针对脑卒中、颅脑损伤、脑瘫等疾病的临床治疗产品。公司致力于打造最先进的神经性疾病的细胞治疗产品。截至2023年6月，公司获得了首个IND（ New Drug）批准，用于治疗缺血性脑卒中导致的偏瘫后遗症。目前，该产品正处于临床I期阶段。

//中盛溯源

中盛溯源生物科技有限公司由俞君英博士于2015年在安徽合肥创立，目前已成为上市公司乐金健康的子公司。俞君英博士在2007年的《科学》杂志上以第一作者的身份发表了“在体外培养条件下将人类皮肤细胞成功转化为诱导多能干细胞”的科研成果。自2018年9月成功制备了中国首例超级供体iPSC以来，中盛溯源已陆续成功制备存储了30个超级供体的多能干细胞株，可覆盖约20%的全国人口，即3亿中国人群，并建立了临床级hiPSC制备的标准化方案和质控标准。该公司致力于iPSC基础研究与临床转化，已建成iPSC来源的NK细胞、MSC、iDAP、胰岛素等多个功能细胞药物技术平台，以及中国人群超级供体iPSC库。2023年，公司分别于4月和11月共获批2项IND，即iPSC来源NK细胞（iNK）产品，针对骨髓增生异常综合征（MDS）和预防急性髓系白血病（AML）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发的2个适应症。此外，公司还有1款iMSC产品治疗膝骨关节炎处于临床I期阶段。

//艾尔普再生医学

南京艾尔普再生医学科技有限公司是国内首家运用iPSC诱导多能干细胞技术进行心肌、肝脏、神经等组织器官再生应用的生物科技公司。创始人王嘉显，是香港大学李嘉诚医学院的再生医学博士，同时也是国家人类遗传资源中心和国家卫生计生委科学技术研究所的特聘研究员，曾任职于南京医科大学第一附属医院。多年来，他一直致力于人类诱导多能干细胞心脏再生研究。艾尔普再生医学致力于建设国家级生物样本库与细胞制备中心，引领细胞治疗的前沿方向，推动再生医学的临床转化，解决目前临床无法治疗的退行性及功能损伤性疾病，为人体健康重塑新路径。目前，艾尔普已与鼓楼医院合作完成了世界首例iPSC在心衰患者治疗实验。2023年，公司自主研发的心力衰竭细胞治疗产品“人iPSC来源心肌细胞注射液”已获得国家药品监督CDE临床试验默示许可。

//呈诺医学

北京呈诺医学科技有限公司成立于2010年，专注于细胞和基因技术的研究与临床应用，致力于为临床提供创新的细胞治疗和基因检测产品，以及高效、安全的个人干细胞存储服务和多种干细胞、免疫细胞应用业务。公司拥有成熟的诱导多能干细胞（iPSC）制备技术，并在此基础上积极研发针对罕见病、帕金森病、糖尿病和心血管疾病等多种疾病的治疗产品。目前，公司重点关注法布雷病（Fabry ）和渐冻人症（ALS）的研究。

在2021年，北京呈诺医学成功获得了针对大动脉粥样硬化型急性缺血性脑卒中的iPSC来源细胞药物产品的IND批准。基于诱导多能干细胞（iPSC）定向诱导分化制备内皮祖细胞（EPC）原液，并最终得到符合临床申报要求的内皮祖细胞注射液。该产品处于研究阶段，用于治疗大动脉粥样硬化型急性缺血性脑卒中。相关的临床试验旨在评估单次移植在大动脉粥样硬化型急性缺血性脑卒中患者中的安全性和有效性。

//启函生物

启函生物是一家生物科技公司，致力于将高通量基因编辑技术应用于细胞治疗和器官移植领域。该公司以其开创性的多基因编辑平台和移植免疫兼容平台为基础，开展产品研发以治疗肿瘤。

在2023年7月，启函生物取得了首个IND（ New Drug，新药探索性研究申请），即CAR-iNK细胞产品。这一产品用于治疗CD19阳性的复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。值得注意的是，这是国内首个获批的基因编辑iPSC来源的细胞治疗产品。CAR-iNK细胞是一种具有CAR（ ，嵌合抗原受体）的自然杀伤性细胞，通过这种特殊的设计，它们能够更有效地识别和攻击肿瘤细胞，从而为B-NHL患者带来新的治疗选择。

//艾凯生物

艾凯成⽴于2021年3⽉ ，是⼀家专注于iPSC细胞治疗平台建设及多种通⽤型细胞疗法的⽣物技术公

司。艾凯生物科技公司的创始团队在诸如iPSC（诱导多能干细胞）、基因编辑和干细胞分化等前沿领域拥有深厚的技术积累。他们不仅拥有多项自主知识产权和国际专利，而且相关成果受到了诸如科技日报、新华网、科学网、中国新闻网、洛杉矶时报等国内外官方媒体的广泛报道和评论。

在核心团队的带领下，艾凯生物科技公司取得了快速的发展，并组建了在公司运营管理、管线研发、临床研究、产业化等领域具有丰富经验的团队。在2021年6月，普米斯与艾凯生物科技有限公司共同宣布达成全球战略合作。根据这一合作，双方利用艾凯的iPSC NK细胞治疗技术和普米斯的临床前研发和临床能力，共同开发两款针对实体瘤的iPSC-CAR-NK细胞治疗产品。

目前，艾凯生物科技公司拥有多个自主研发管线，并与多家公司展开合作，积极推动通用型细胞疗法的临床应用。这种合作模式有助于加速新型细胞治疗产品的研发和推广，为患者提供更多的治疗选择，推动医学领域的进步。